폐암 표적치료 내성 열쇠로 떠오른 ecDNA·RAF1

단국대학교 바이오융합대학 의생명과학부 조정희 교수 연구팀과 김훈 성균관대학교 교수 연구팀이 비소세포폐암에서 표피성장인자 수용체(EGFR) 표적항암제의 내성을 일으키는 분자기전을 새롭게 규명했다. 연구진은 염색체 밖 DNA(ecDNA)를 통한 RAF1 유전자의 비정상적 증폭이 치료 반응을 떨어뜨리는 핵심 원인임을 확인하고, 기존 약물과 새로운 표적을 함께 공략하는 병용치료 전략을 제시했다.

연구팀은 폐암 세포 모델의 대규모 전장유전체와 전사체 데이터를 통합 분석했다. 그 결과 약물 내성을 획득한 일부 암세포에서 ecDNA가 새로 형성되고, 이 구조를 매개로 RAF1 유전자가 증폭되는 현상을 찾아냈다. 다양한 세포 모델과 동물실험에서는 RAF1의 활성을 억제하거나 ecDNA 형성을 막았을 때 기존 EGFR 표적항암제에 대한 반응성이 다시 높아지는 사실도 확인했다.

비소세포폐암은 전체 폐암의 약 85%를 차지하며, 동양인 환자의 40~50%는 EGFR 유전자 돌연변이를 지닌다. 이 때문에 EGFR 표적항암제가 표준 치료제로 사용되지만, 초기에 효과를 보인 환자 대부분도 시간이 흐르면 내성을 획득해 암이 재발하는 한계가 있었다. 이번 연구는 치료 과정에서 생기는 내성을 ecDNA 형성과 RAF1 증폭의 연결 구조로 설명했다는 점에서 기존 치료의 한계를 보완할 단서를 제공한다.

연구에는 미국 예일대학교와 성균관대학교 연구진이 참여한 ‘난치성 내성암 극복 차세대 신약개발 글로벌 사업단’, ‘혁신신약개발연구소’ 등이 함께했다. 보스턴코리아 공동연구개발사업과 천안시·충청남도 지원사업의 지원도 받았다. 연구 결과는 ‘RAF1 extrachromosomal DNA amplification confers acquired erlotinib resistance in non-small cell lung cancer cell model’이라는 논문으로 국제학술지 ‘Signal Transduction and Targeted Therapy’ 온라인판에 실렸다. 해당 학술지는 영향력지수 81.2, JCR Q1로 생화학·분자생물학 분야 상위 0.2%에 해당한다. 연구팀은 ecDNA 기반 내성 예측 바이오마커와 정밀의료 기반 차세대 항암제 개발로 연구를 확장할 계획이다.